Huyện Đồng Xuân được thành lập từ năm 1611, cùng với huyện Tuy Hòa là 2 huyện đầu tiên của phủ Phú Yên. Cho đến năm 1954, huyện Đồng Xuân còn bao gồm cả địa bàn thị xã Sông Cầu ngày nay.

Năm 1957, chính quyền Sài Gòn thành lập quận Sông Cầu tách ra từ quận Đồng Xuân.

Sau năm 1975, quận Đồng Xuân sáp nhập với quận Sông Cầu thành huyện Đồng Xuân, tỉnh Phú Khánh. Huyện Đồng Xuân gồm 9 xã: Xuân Cảnh, Xuân Lãnh, Xuân Lộc, Xuân Long, Xuân Phước, Xuân Quang, Xuân Sơn, Xuân Thịnh, Xuân Thọ và thị trấn Sông Cầu.

Ngày 10-3-1977, huyện Đồng Xuân lại sáp nhập với huyện Tuy An và 4 xã: Sơn Long, Sơn Xuân, Sơn Định, Phú Mỡ của huyện Tây Sơn thành huyện Xuân An.

Tuy nhiên, đến ngày 22-9-1978, huyện Xuân An chia lại thành hai huyện Tuy An và Đồng Xuân, đồng thời trả 3 xã: Sơn Định, Sơn Long, Sơn Xuân về huyện Tây Sơn (nay là hai huyện Sơn Hòa và Sông Hinh).

Khi mới tách ra, huyện Đồng Xuân có 10 xã: Phú Mỡ, Xuân Cảnh, Xuân Lãnh, Xuân Lộc, Xuân Long, Xuân Phước, Xuân Quang, Xuân Sơn, Xuân Thịnh, Xuân Thọ và thị trấn Sông Cầu.

Ngày 2-3-1979, thành lập ở vùng kinh tế mới thuộc huyện Đồng Xuân một xã mới lấy tên là xã Đa Lộc.

Ngày 30-9-1981, chia xã Xuân Lộc thành ba xã lấy tên là xã Xuân Lộc, xã Xuân Bình và xã Xuân Hải; chia xã Xuân Cảnh thành hai xã lấy tên là xã Xuân Cảnh và xã Xuân Hòa; chia xã Xuân Thọ thành hai xã lấy tên là xã Xuân Thọ 1 và xã Xuân Thọ 2; chia xã Xuân Sơn thành hai xã lấy tên là xã Xuân Sơn Bắc và xã Xuân Sơn Nam; chia xã Xuân Quang thành ba xã lấy tên là xã Xuân Quang 1, xã Xuân Quang 2 và xã Xuân Quang 3; thành lập xã Xuân Phương gồm có các thôn Lê Uyên, Trung Trinh của thị trấn Sông Cầu và các thôn Dân Phú 1, Dân Phú 2, Phú Mỹ của xã Xuân Thịnh.

Từ đó, huyện Đồng Xuân có 19 xã: Đa Lộc, Phú Mỡ, Xuân Bình, Xuân Cảnh, Xuân Hải, Xuân Hòa, Xuân Lãnh, Xuân Lộc, Xuân Long, Xuân Phước, Xuân Phương, Xuân Quang 1, Xuân Quang 2, Xuân Quang 3, Xuân Sơn Bắc, Xuân Sơn Nam, Xuân Thịnh, Xuân Thọ 1, Xuân Thọ 2 và thị trấn Sông Cầu.

Ngày 27-6-1985, Hội đồng bộ trưởng đã có quyết định chia Đồng Xuân thành 2 đơn vị hành chính là huyện Đồng Xuân và huyện Sông Cầu như ngày nay. Huyện Đồng Xuân khi đó gồm có 10 xã: Đa Lộc, Phú Mỡ, Xuân Lãnh, Xuân Long, Xuân Phước, Xuân Quang 1, Xuân Quang 2, Xuân Quang 3, Xuân Sơn Bắc, Xuân Sơn Nam.

Ngày 15-4-1986, chia xã Xuân Long thành hai đơn vị hành chính lấy tên là xã Xuân Long và thị trấn La Hai (thị trấn huyện lỵ huyện Đồng Xuân).

Như vậy, huyện Đồng Xuân có 1 thị trấn và 10 xã, giữ ổn định cho đến nay.

Về mặt lịch sử, tên gọi Đồng Xuân xuất hiện ở Phú Yên từ rất sớm cùng với việc thành lập phủ Phú Yên. Sang thế kỷ 18, vùng đất Đồng Xuân là nơi diễn ra những trận đánh giữa nhà Tây Sơn và nhà Nguyễn nhằm giành quyền quản lý vùng đất này. Cuối thế kỷ 19, tại vùng Bầu Bèn, Suối Ché đã diễn ra một cuộc đấu tranh của người Kinh-Thượng chống lại thực dân Pháp không đi xâu nộp thuế. Nơi đây cũng là căn cứ địa của các cuộc khởi nghĩa do Nguyễn Hào Sự (Bá Sự) và Võ Trứ lãnh đạo. Sau khi người anh hùng ái quốc Lê Thành Phương - lãnh đạo phong trào Cần Vương bị địch bắt và giết hại, Nguyễn Hào Sự là một lãnh tụ của phong trào Cần Vương vẫn tiếp tục lãnh đạo nhân dân đánh Pháp, đến năm 1892 ông bị Pháp bắt và xử chém tại xã An Dân, Tuy An. Sau khi phong trào Cần Vương thất bại, phong trào chống Pháp ở Phú Yên lại bùng lên vào năm 1892 dưới sự lãnh đạo của Võ Trứ và Trần Cao Vân ở Đồng Xuân. Tại đây hai ông đã tập hợp lực lượng dưới lá cờ "Minh Trai chủ tể" tổ chức tấn công tỉnh lỵ Phú Yên là Sông Cầu. Mặc dù cuộc khởi nghĩa thất bại, Võ Trứ đã bị quân địch chém đầu ở cầu Tam Giang, nhưng tấm gương yêu nước của ông cũng làm cho quân địch cũng phải kiêng nể.

Ngày 5-10-1930 tại thôn Đồng Bé, xã Xuân Long chi bộ Đảng cộng sản đầu tiên của Phú Yên được thành lập và đến tháng 1-1931 Tỉnh ủy lâm thời của Phú Yên được thành lập tại La Hai. Trong kháng chiến chống thực dân Pháp, quân và dân huyện Đồng Xuân đã phối hợp với các đơn vị bạn tham gia đánh địch nhiều trận thắng lợi, góp phần đập tan chiến dịch Atlante của địch. Trong kháng chiến chống Mỹ, Đồng Xuân đã lập nhiều chiến công vang dội, làm phá sản nhiều âm mưu chiến dịch của địch như: Đánh bại chiến dịch Hải Yến của địch (năm 1952), tập kích vào trung tâm biệt kích Đồng Tre, tiền đồn Xuân Phước...Trong chiến tranh bảo vệ Tổ quốc huyện Đồng Xuân được phong tặng danh hiệu Anh hùng lực lượng vũ trang nhân dân.

Đồng Xuân là một trong những địa phương của Phú Yên có phong trào đấu tranh chống ngoại xâm vẻ vang nhất. Hiện nay trên địa bàn Đồng Xuân vẫn còn lưu giữ nhiều dấu tích của phong trào Cần Vương, như căn cứ chống Pháp của ông Nguyễn Hào Sự ở núi Thạch Long Cương (hòn Ông) xã Phú Mỡ, hang Võ Trứ ở xã Xuân Lãnh. Dấu tích về việc thành lập tổ chức Đảng cộng sản ở Phú Yên là ngôi nhà của đồng chí Phan Lưu Thanh, nơi đã tổ chức hội nghị toàn thể đảng viên, tuyên bố thành lập chi bộ Đảng cộng sản đầu tiên của Phú Yên ngày 5 tháng 10 năm 1930. Tại hội nghị này đồng chí Phan Lưu Thanh được cử làm Bí thư chi bộ.